Perguntas frequentes sobre o uso do Histidinato




Qual a melhor dosagem de histidinato de cobre para recém-nascido, e para crianças com início tardio do tratamento?
Na maioria das publicações, não se encontra distinção no tratamento quando o diagnóstico é precoce ou tardio. Varia de 50 a 100-150 microgramas/kg/dia, e não está claro se em duas doses ou somente uma dose/dia. Também encontramos 200 microgramas a 1mg/dia em 2 a 3 vezes na semana (Kaler, 1994).      

Quais os efeitos colaterais do histidinato de cobre?
Um paciente dos Estados Unidos suspendeu a medicação após 6,5 anos de uso, por apresentar aumento de beta-2 microglobulina na urina, sugerindo disfunção tubular renal (León-García, 2012). A toxicidade renal é reversível (Kaler, 2008). Até o momento não houve relato de outros efeitos colaterais.

Como conduzir o tratamento desde o seu início?
A condução do tratamento depende de cada caso, da condição clínica da criança. Em um paciente com 7800g, na vigência de quadro pneumônico,  iniciou-se  com 100microgramas/kg/dia e  o cobre foi dosado no sangue semanalmente. Foram dois meses para o nível sérico normalizar, com 187mcg/kg/dia, uma vez ao dia, e passou-se a dosar o cobre sérico quinzenalmente.  Quando o cobre chegou ao nível de 125 microgramas/dl a dose para aplicação subcutânea foi reduzida para 150mcg/kg/dia e se manteve.
Em caso de quadros infecciosos, há necessidade de modificar a dosagem do histidinato de cobre subcutâneo?
O relato foi em um paciente: períodos de febre ou  infecções o cobre sérico baixou e doses maiores de histidinato foram requeridas para manter o nível sanguíneo adequado (Oliveira, 2014, p. 116).
 
Quais os benefícios do tratamento no caso do início tardio?
Não há essa resposta com evidência científica. No seguimento de alguns pacientes, os pais referiram melhora nas crises epilépticas e infecções, melhora no cabelo e cor da pele (Oliveira, 2014: histidinato de cobre -  p.144, 152, 156,166, 174,  sulfato de cobre  - p.180).


Quão precoce deve ser o tratamento para resultado satisfatório?
Tem sido citado “antes dos 10 dias de vida”,  “2 meses”, “5 meses de vida”, e há um relato de tratamento fetal (Haddad et al, 2012).

Existe relação entre atividade da enzima ATP7A e resposta ao tratamento?
Sim. Mesmo com início precoce do tratamento, os efeitos somente serão favoráveis se houver atividade parcial da enzima  ATP7A (Zeynep Tümer & Moller, 2010).  A atividade dessa enzima ainda hoje não é medida em rotina laboratorial.

Por quanto tempo deve ser usado o histidinato, e, se não for observada melhora, deve-se suspender o uso?
Não há consenso quanto à indicação do uso, nem por quanto tempo, quando  o diagnóstico é tardio.    
Para aqueles com início precoce o tempo de uso foi por toda a vida, ou até que surgissem sinais laboratoriais de disfunção tubular renal. Também não há consenso sobre a suspensão do tratamento se não houver melhora. Há relato de um paciente americano, atualmente com 9 anos, que utilizou a medicação prescrita por Dr Kaler até os 3 anos de idade (Oliveira, 2014 p. 188).

Existe outro tratamento visando a reposição de cobre ou o gene, ou a enzima?
Dr Kaler realiza pesquisa experimental em ratos com terapia gênica, ainda em seu início. Observou que a terapia gênica isoladamente não foi capaz de melhorar a motricidade dos animais, havendo a    necessidade de associação da terapia gênica com a aplicação do histidinato de cobre subcutâneo para resultados positivos.    A pesquisa ainda não chegou à fase de testes em humanos.  (informação pessoal do Dr Kaler, durante o I Encontro Latinoamericano sobre Menkes, em São Paulo, em 28/11/2015).    

Como é a apresentação do histidinato de cobre no Brasil?
São ampolas de 0,5 ml, na concentração de 5mg/ml (Injectcenter, Ribeirão Preto-SP). Para a aplicação pode ser utilizada a seringa de insulina para uso subcutâneo (seringas de 1ml = 100Unidades). Assim, por exemplo, 100 microgramas por kg/dia em uma criança de 4 kg, podem ser aplicados em dose única diária 400 microgramas, que equivalem a 8 Unidades na seringa de insulina.   



Referências
Haddad MR et al.  In utero copper treatment for Menkes disease associated with a severe ATP7A mutation. Mol Genet Metab. 2012; 107(1-2): 222–228.
Kaler SG, Holmes CS, Goldstein DS, Tang J, Godwin SC, Donsante A, et al. Neonatal diagnosis and treatment of Menkes disease. N Engl J Med 2008, 6:605–614.
Kaler SG. Menkes disease. Adv Pediatr 1994; 41: 263-304.
Kreuder J.  et al. Clinical and biochemical consequences of copper-histidine therapy in Menkes disease.  Eur Pediatr. 1993; 152(10):828-32.
León-García et al. The T1048I mutation in ATP7A gene causes an unusual Menkes disease presentation. BMC Pediatrics 2012; 12:150
Linden R. Terapia gênica: o que é, o que não é e o que será. Estudos avançados. 2010; 24 (70): 31-69.
Oliveira J. Mamãe, quanto vale uma vida? Doença de Menkes. Menkes Organização Brasil Um Minuto pela Vida. Publ!t soluções editoriais, Rio de Janeiro, 2014.

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